Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is associated with inflammatory cell reactions, tissue destruction and lung remodeling. Many signaling pathways for these phenomena are still to be identified. We developed a mouse model of COPD to evaluate some pathophysiological mechanisms acting during the initial stage of the disease. Forty-seven 6- to 8-week-old female C57/BL6 mice (approximately 22 g) were exposed for 2 months to cigarette smoke and/or residual oil fly ash (ROFA), a concentrate of air pollution. We measured lung mechanics, airspace enlargement, airway wall thickness, epithelial cell profile, elastic and collagen fiber deposition, and by immunohistochemistry transforming growth factor-β1 (TGF-β1), macrophage elastase (MMP12), neutrophils and macrophages. We observed regional airspace enlargements near terminal bronchioles associated with the exposure to smoke or ROFA. There were also increases in airway resistance and thickening of airway walls in animals exposed to smoke. In the epithelium, we noted a decrease in the ciliated cell area of animals exposed to smoke and an increase in the total cell area associated with exposure to both smoke and ROFA. There was also an increase in the expression of TGF-β1 both in the airways and parenchyma of animals exposed to smoke. However, we could not detect inflammatory cell recruitment, increases in MMP12 or elastic and collagen fiber deposition. After 2 months of exposure to cigarette smoke and/or ROFA, mice developed regional airspace enlargements and airway epithelium remodeling, although no inflammation or increases in fiber deposition were detected. Some of these phenomena may have been mediated by TGF-β1.

Foram estudados 114 doentes (99 homens) com DPOC, com uma idade média de 62 anos, carga tabágica de 42 UMA e duração de exposição de 44 anos, todos fumadores ou ex-fumadores (42 doentes, critério de ex-fumador> 1 mês de cessação, mediana de 3,5 anos). No grupo dos fumadores 56% apresentavam queixas compatíveis com bronquite crónica (não é referida a dispneia), enquanto só 31% as referiam no grupo dos ex-fumadores. Foram incluídos doentes com FEV1> 1,3 L e> 20% de referência. Assim todos os doentes estavam nos estádios II e III GOLD, os fumadores com FEV1 pós-BD de 63,3%, reversibilidade de 6,9% e KCO de 73% e os ex-fumadores com FEV1 pós-BD de 62,5%, reversibilidade 6,8% e KCO de 80%. Os doentes incluídos não podiam ter feito um curso de corticóides orais nos 3 meses anteriores ou tratamento regular de corticóides inalados ou orais nos 6 meses anteriores. O estudo da inflamação consistiu na colheita de 4 fragmentos de biópsia brônquica das carinas dos segmentos dos lobos inferiores (em cada doente só retiradas do mesmo lado, alternando o direito e esquerdo por doente). Nos fragmentos estudados foram analisadas a presença de plasmócitos, eosinófilos, mastócitos, macrófagos e linfócitos CD4 e CD8 (CD3 - total). Dos resultados salienta-se: - Fumadores vs ex-fumadores: Os ex-fumadores tinham mais plasmócitos, CD3 e CD4 do que os fumadores. Não existiram diferenças nas outras células inflamatórias. Após ajustamento para género, idade e obstrução (FEV1/IVC) os resultados mantiveram-se. - Duração da cessação tabágica: Foram encontradas diferenças significativas para CD4, CD8 e relação CD8/CD3 entre fumadores e ex-fumadores (de curta e longa duração). Os ex-fumadores de curta duração tinham CD4 e CD8 mais elevados que os fumadores. Em contraste, os ex-fumadores de longa duração tinham menos CD8 que os de curta duração, menor CD8/CD3 que ex-fumadores de curta duração e fumadores e níveis mais altos de plasmócitos que os fumadores. - Correlação entre duração de exposição e inflamação A duração da cessação tabágica estava associada a valores mais altos de CD3, CD4, plasmócitos, e uma tendência para mais alto CD4/CD8. Excluindo os fumadores, a maior duração de cessação tabágica estava associada a CD8/CD3 mais baixo e tendência para plasmócitos mais altos. O valor de UMA estava inversamente correlacionado com os níveis de plasmócitos. Na discussão, os autores salientam que este será o 1º estudo a avaliar e comparar a inflamação brônquica em fumadores versus ex-fumadores, e se o tipo da inflamação terá relação com o tempo de cessação tabágica. Fica demonstrada a persistência de inflamação, num grupo de doentes com DPOC ex-fumadores, aproximando-se o perfil inflamatório, após a cessação tabágica superior a 3,5 anos, da reversão do estado de imunossupressão, isto é, com aumento de CD4 e CD8 inicialmente e posteriormente descida de CD8 e aumento dos plasmócitos. Esta inflamação persistente na DPOC após a cessação tabágica sugere a presença de estímulos persistentes que actuam independentemente do fumo do tabaco. Várias explicações têm sido referidas na literatura como, a colonização crónica por vírus ou bactérias, alteração do balanço de mecanismos endógenos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios auto-perpetuantes desencadeados pelo tabaco, fenómenos do tipo auto-imune ou ainda a persistência de apoptose das células epiteliais que pode ser o estímulo indutor de persistência da inflamação.

The aim of the present study was to compare the efficacy of a novel phosphodiesterase 4 and 5 inhibitor, LASSBio596, with that of dexamethasone in a murine model of chronic asthma. Lung mechanics (airway resistance, viscoelastic pressure, and static elastance), histology, and airway and lung parenchyma remodeling (quantitative analysis of collagen and elastic fiber) were analyzed. Thirty-three BALB/c mice were randomly assigned to four groups. In the asthma group (N = 9), mice were immunized with 10 µg ovalbumin (OVA, ip) on 7 alternate days, and after day 40 they were challenged with three intratracheal instillations of 20 µg OVA at 3-day intervals. Control mice (N = 8) received saline under the same protocol. In the dexamethasone (N = 8) and LASSBio596 (N = 8) groups, the animals of the asthma group were treated with 1 mg/kg dexamethasone disodium phosphate (0.1 mL, ip) or 10 mg/kg LASSBio596 dissolved in dimethyl sulfoxide (0.2 mL, ip) 24 h before the first intratracheal instillation of OVA, for 8 days. Airway resistance, viscoelastic pressure and static elastance increased significantly in the asthma group (77, 56, and 76%, respectively) compared to the control group. The asthma group presented more intense alveolar collapse, bronchoconstriction, and eosinophil and neutrophil infiltration than the control group. Both LASSBio596 and dexamethasone inhibited the changes in lung mechanics, tissue cellularity, bronchoconstriction, as well as airway and lung parenchyma remodeling. In conclusion, LASSBio596 at a dose of 10 mg/kg effectively prevented lung mechanical and morphometrical changes and had the potential to block fibroproliferation in a BALB/c mouse model of asthma.